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Hétérocycles les plus influents au monde

Hétérocycles les plus influents au monde

Composés hétérocycliques

Un composé hétérocyclique, également appelé structure cyclique, est essentiellement un composé qui contient des atomes de deux éléments distincts en tant que membres de son cycle / cycle. Les composés hétérocycliques constituent probablement le nombre le plus varié et le plus important de la famille des composés organiques.

Indépendamment de la fonctionnalité et de la structure, chaque composé carbocyclique peut être converti en divers analogues hétérocycliques en remplaçant simplement un ou plusieurs atomes de cycle carboné par un élément différent. En conséquence, les hétérocycles ont offert une plate-forme pour l'échange de recherche dans divers domaines, notamment la chimie pharmaceutique, médicinale, analytique et organique de composés hétérocycliques.

Les principaux exemples de composés hétérocycliques sont la plupart des médicaments, des acides nucléiques, la majorité des colorants synthétiques et naturels et la majorité de la biomasse telle que la cellulose et les matériaux apparentés.

Classification

Même si les composés hétérocycliques peuvent être des composés organiques ou inorganiques, la plupart ont au moins un carbone. Ces composés peuvent être classés en fonction de leur structure électronique. Les composés hétérocycliques saturés se comportent de la même manière que les dérivés acycliques. En conséquence, le tétrahydrofurane et la pipéridine sont des éthers et des amines classiques présentant des profils stériques modifiés.

L'étude de la chimie hétérocyclique se concentre donc principalement sur les dérivés insaturés et les applications impliquent des cycles à cinq et six chaînons sans contrainte. Cela comprend le furane, le pyrrole, le thiophène et la pyridine. La grande classe suivante de composés hétérocycliques est fusionnée à des noyaux benzéniques qui, pour le furane, le pyrrole, le thiophène et la pyridine, sont respectivement le benzofurane, l'indole, le benzothiophène et la quinoléine. Si deux cycles benzéniques sont fusionnés, cela donne une autre grande famille de composés, à savoir le dibenzofurane, le carbazole, le dibenzothiophène et l'aridine. Les cycles insaturés peuvent être classés en fonction de la participation d'un hétéroatome dans le système pi, système conjugué.

Préparation et réactions

Anneaux 3-membre

Les composés hétérocycliques à trois atomes dans un cycle sont bien plus réactifs avec la souche cyclique. Les hétérocycles contenant un hétéroatome sont généralement stables. Ceux qui contiennent deux hétéroatomes se présentent généralement comme des réactifs intermédiaires.

Les oxiranes, également connus sous le nom d'époxydes, sont les hétérocycles à membres 3 les plus courants. Les oxiranes sont préparés en faisant réagir des peracides avec des alcènes, avec une bonne stéréospécificité. Les oxiranes sont plus réactifs que les éthers insaturés grâce à la déformation à grand angle du cycle 3. Les réactions d'addition qui procèdent par une ouverture nucléophile et électrophile de l'anneau constituent la classe de réaction la plus générale.

Une réaction de ce genre intervient dans l'action pharmacologique des moutardes azotées, qui figurait parmi les tout premiers médicaments anticancéreux développés. La fermeture de l'anneau intramoléculaire, comme dans le cas de l'agent anticancéreux, la méchloréthamine, forme un ion aziridium intermédiaire. L'agent biologiquement actif formé attaque les cellules en prolifération, y compris les cellules cancéreuses, en inhibant leur réplication de l'ADN. Les moutardes à l'azote ont également été utilisées comme agents anticancéreux.

L'aziridine et l'oxirane sont des produits chimiques industriels essentiels en vrac. Lors de la production à grande échelle d'oxirane, l'éthylène réagit directement avec l'oxygène. La réaction chimique, qui est la plus caractéristique de ces cycles 3, est qu'ils sont susceptibles d'être attaqués par des réactifs nucléophiles pour ouvrir l'anneau, comme indiqué ci-dessous:

Les trois membres les plus courants composés hétérocycliques avec un hétéroatome:

Saturé Insaturé
Thiirane (épisulfures) Thiirene
Phosphirane Phosphirène
Epoxydes (oxirane, oxyde d'éthylène) Oxirene
Aziridine Azirine
Borirane Borirene

Les composés hétérocycliques à trois chaînons les plus communs avec deux hétéroatomes comprennent la diaziridine en tant que dérivé saturé et la diazirine en tant que dérivé insaturé, ainsi que le dioxirane et l'oxaziridine.

Anneaux à quatre membres

Le diagramme ci-dessous montre différentes méthodes de préparation des hétérocycles à cycle 4. Le processus de réaction d'une amine, d'un thiol ou d'un halogénure 3 avec une base est généralement efficace mais avec des rendements médiocres. La dimérisation et l'élimination sont des réactions secondaires typiques. D'autres fonctions peuvent également entrer en compétition dans la réaction.

Dans le premier exemple, la cyclisation en oxirane est toujours en compétition avec la formation de thiétane, mais la plus grande nucléophilie domine surtout si l’on utilise une base faible.

Dans le deuxième exemple, la formation à la fois d'azétidine et d'aziridine est possible, mais seule cette dernière est observée. L'exemple numéro quatre montre que cette approche de la formation de l'azétidine fonctionne bien s'il n'y a pas de compétition.

Dans le troisième exemple, la configuration rigide du substrat favorise la formation d'oxétane et empêche la cyclisation de l'oxirane. Dans les exemples 5 et 6, les photocyclisations de Paterno-Buchi sont particulièrement adaptées à la formation d'oxétane.

Procedes de preparation d'heterocycles a noyaux a membres 4

Réactions

Réactions de 4-membre composés hétérocycliques démontrent également l'influence de la souche annulaire. Le diagramme suivant montre quelques exemples. La catalyse acide est une caractéristique typique des diverses réactions d'ouverture de cycle démontrées dans les exemples 1,2 et 3a. Dans la réaction 2 du thiétane, le soufre subit une chloration électrophile conduisant à la formation d'un intermédiaire chlorosulfonium et à la substitution de l'ion chlorure à ouverture de cycle. Dans la réaction 3b, des nucléophiles forts sont également vus pour ouvrir l'éther contraint. Les réactions de clivage des bêta-lactones peuvent se produire soit par échange d'acyle catalysé par un acide, comme observé dans 4a. Il peut également se produire par rupture d'alkyl-O par des nucléophiles comme dans 4b.

L'exemple numéro 6 montre un phénomène intéressant de réarrangement intramoléculaire de l'ortho-ester. La réaction 6 montre le clivage bêta-lactame de la pénicilline G, ce qui explique la réaction d'acylation accrue du système cyclique condensé.

Exemples de réactions de composés hétérocycliques à membres 4

Le plus utile composés hétérocycliques avec les cycles 4, deux séries d’antibiotiques, les céphalosporines et les pénicillines. Les deux séries contiennent un anneau d'azétidinone, également appelé cycle bêta-lactame.
De nombreux oxétanes sont à l'étude en tant qu'agents antiviraux, anticancéreux, anti-inflammatoires et antifongiques. Les oxétanones, par contre, sont principalement utilisés en agriculture en tant que bactéricides, fongicides et herbicides et dans la fabrication de polymères.
Le thiétane parent a été trouvé dans l'huile de schiste tandis que ses dérivés odorants agissent comme des marqueurs olfactifs pour les putois et les visons européens. Les thiétanes sont appliqués comme fongicides et bactéricides dans la peinture, comme inhibiteurs de corrosion du fer et dans la fabrication de polymères.

Composés cycliques à quatre chaînons avec un seul hétéroatome

Hétéroatome Saturé Insaturé

Hétéroatome Saturé Insaturé
Soufre Thiétane Azete
Oxygène Oxetane Oxete
Azote Azétidine Azete

Composés de cycles à quatre chaînons avec deux hétéroatomes

Hétéroatome Saturé Insaturé
Soufre Dithiétane Dithiete
Oxygène Dioxétane Dioxete
Azote Diazétidine Diazete

Anneaux 5 à un seul hétéroatome

Le thiophène, le furane et le pyrrole sont les composés aromatiques parentaux des hétérocycles à cycle 5. Voici leurs structures:

Les dérivés saturés du thiophène, du furane et du pyrrole sont respectivement le thiophane, le tétrahydrofurane et la pyrrolidine. Les composés bicycliques constitués d'un cycle thiophène, furane ou pyrrole, fusionnés à un cycle benzénique, sont connus respectivement sous les noms de benzothiophène, benzofurane, isoindole (ou indole).
L'hétérocycle azoté pyrrole se produit généralement dans l'huile d'os qui est formée par la décomposition des protéines par un chauffage intense. Les noyaux pyrrole se trouvent dans les acides aminés tels que l'hydroxyproline et la proline, composants de diverses protéines présentes à des concentrations élevées dans les protéines structurales des ligaments, des tendons, de la peau et des os et du collagène.
Les dérivés de pyrrole se trouvent dans les alcaloïdes. La nicotine est le pyrrole le plus connu qui contient un alcaloïde. L'hémoglobine, la myoglobine, la vitamine B12 et la chlorophylle sont toutes formées par la jonction de quatre unités pyrrole dans un grand système cyclique appelé porphyrine, comme celui de la chlorophylle B présenté ci-dessous.

Les pigments biliaires se forment par décomposition du cycle porphyrine et ont une chaîne de cycles pyrrole 4.
Préparation d'hétérocycles cycliques à membres 5
La préparation industrielle du furane se déroule comme indiqué ci-dessous, par la voie de l'aldéhyde, du furfural, qui est produit à partir de pentose qui contient des matières premières telles que des épis de maïs. Des préparations similaires de thiophène et de pyrrole sont présentées dans la deuxième rangée d'équations.
La troisième ligne de l'équation 1 montre la préparation générale de thiophènes, pyrroles, furannes substitués à partir de composés 1,4-dicarbonyle. De nombreuses autres réactions conduisant à la formation d'hétérocycles substitués de ce type ont été démarrées. Deux de ces procédures ont été montrées dans les deuxième et troisième réactions. Le furane est réduit par hydrogénation catalysée au palladium en tétrahydrofurane. Cet éther cyclique est un solvant précieux qui peut être converti non pas en 4-halogénoalkylsulfonates, mais également en 1,4-dihalobutanes, qui peut être utilisé pour préparer du thiolane et de la pyrrolidine.

Composés de cycles à cinq chaînons avec un seul hétéroatome

Hétéroatome Insaturé Saturé
Antimoine Stibole Stibolane
Arsenic Arsole Arsolane
Bismuth Bismole Bismolane
Bore Borole Borolane
Azote pyrrole Pyrrolidine
Oxygène Furan Tétrahydrofurane

Anneaux 5 avec des hétéroatomes 2

Les composés cycliques à cinq chaînons contenant des hétéroatomes 2 et au moins un des hétéroatomes sont l'azote, appelés azoles. Les isothiazoles et les thiazoles ont un atome d'azote et de soufre dans le cycle. Les composés avec deux atomes de soufre sont connus sous le nom de Dithiolanes.

Hétéroatome Non saturé (et partiellement insaturé) Saturé
Azote

/azote

Pyrazole (Pyrazoline)

Imidazole (Imidazoline)

Pyrazolidine

Imidazolidine

Azote / oxygène Isoxazole

Oxazoline (oxazole)

Isoxazolidine

oxazolidine

Azote / Soufre Isothiazole

Thiazoline (Thiazole)

Isothiazolidine

Thiazolidine

Oxygène / oxygène Dioxolane
Soufre / Soufre Dithiolane

Certains pyrazoles sont présents naturellement. Les composés de cette classe sont préparés en faisant réagir des 1,3-dicétones avec des hydrazines. La plupart des composés de pyrazole de synthèse sont utilisés en tant que médicaments et colorants. Il s'agit notamment de l'aminopyrine, analgésique réduisant la fièvre, de la phénybutazone utilisée dans le traitement de l'arthrite, de la tartrazine, colorant alimentaire et colorant jaune, et de la majorité des colorants utilisés comme agents sensibilisants.

Anneaux 5 avec des hétéroatomes 3

Il existe également un grand groupe de composés cycliques à cinq chaînons avec au moins des hétéroatomes 3. Des exemples de tels composés sont les dithiazoles qui contiennent un atome d'azote et deux soufre.

Anneaux 6 avec hétéroatome 1

La nomenclature utilisée dans les composés cycliques monocycliques contenant de l'azote contenant 6 est la suivante. Les positions sur l'anneau pour la pyridine sont indiquées, les chiffres arabes sont plus préférables aux lettres grecques, même si les deux systèmes sont utilisés. Les pyridones sont des composés aromatiques grâce aux contributions à la résonance hybride à partir de formes de résonance chargées, comme démontré pour la 4-pyridone.

Deux coenzymes majeures impliquées dans diverses réactions métaboliques cruciales dans les cellules, le NAD (également appelé coenzyme1) et le NADP (également appelé coenyme II), sont dérivées du nicotinamide.
La majorité des alcaloïdes contiennent une structure cyclique contenant de la pipéridine ou de la pyridine, parmi lesquelles la pipérine (qui constitue l'un des composants au goût piquant du poivre noir et blanc) et la nicotine. Leurs structures sont indiquées ci-dessous.

La pyridine, qui était autrefois extraite du goudron de houille, mais qui est maintenant préparée par voie catalytique à partir d'ammoniac et d'alcool tétrahydrofurfurylique, est un intermédiaire essentiel et un solvant utilisé pour fabriquer d'autres composés. Les vinylpyridines sont des éléments constitutifs essentiels des monomères des plastiques, et la pipéridine entièrement saturée et la pyridine sont utilisées comme matière première chimique et comme traitement du caoutchouc.

Pyridines pharmaceutiquement utiles

Les pyridines utiles en pharmacie comprennent l’acide isonicotinique hydrazide (tuberculostat isoniazide), le médicament anti-virus du SIDA connu sous le nom de névirapine, le nicorandil (avasodilateur) utilisé pour contrôler l’angine de poitrine, la phénazopyridine - l’analgésique des voies urinaires ainsi que le médicament anti-sulfa-inflammatoire. Le diflufénican, le clopyralid, le paraquat et le diquat sont des dérivés de pyridine populaires utilisés comme herbicides.

Anneaux à 6 avec 2 ou plusieurs hétéroatomes

Les hétérocycles monocycliques à six chaînons 3 avec des hétéroatomes azotés (diazines) 2 sont numérotés et nommés comme indiqué ci-dessous.

L'hydrazide maléique est un dérivé de pyridazine utilisé comme herbicide. Certaines pyrazines telles que l'acide aspergillique sont présentes naturellement. Voici les structures des composés susmentionnés:

Le cycle pyrazine est un composant de divers composés polycycliques d'importance industrielle et biologique. Les membres importants de la famille des pyrazines sont les phénazines, les alloxazines et les ptéridines. Pharmacologiquement et biologiquement, les diazines les plus importantes sont les pyrimidines. La cytosine, la thymine et l'uracile sont les 3 des bases nucléotidiques 5 qui constituent le code génétique de l'ARN et de l'ADN. Voici leurs structures:

Les vitamines thiamines ont un cycle pyrimidine et, en plus des barbituriques synthétiques, y compris l'amobarbital, sont des médicaments couramment utilisés. La morpholine (tétrahydro-1,4-oxazine parente) est produite à grande échelle pour être utilisée comme fongicide, inhibiteur de corrosion et solvant. On trouve également du cycle morpholine dans la trimétozine, un médicament sédatif-hypnotique, et dans certains fongicides tels que le fenpropimorphe et le tridémorphe. Voici la formule structurelle de la morpholine:

Anneaux 7-membre

Au fur et à mesure que la taille de l'anneau augmente, la variété des composés que l'on peut obtenir en faisant varier l'emplacement, le type et le nombre d'hétéroatomes augmente énormément. Cependant, la chimie des hétérocycles contenant des cycles 7 ou plus est moins développée que celle des composés hétérocycliques à cycle 6 et 5.
Les cycles oxépine et azépine sont des constituants essentiels de divers produits métaboliques naturels des organismes marins et des alcaloïdes. Le dérivé azépine connu sous le nom de caprolactame est produit en vrac dans le commerce pour être utilisé dans la fabrication du nylon-6 en tant qu'intermédiaire et dans la production de cuir synthétique, de revêtements et de films.
Les composés hétérocycliques à 2 ou 1 atomes d'azote présents dans leur cycle sont des unités structurelles de médicaments psychopharmaceutiques largement utilisés, à savoir la prazépine (antidépresseur tricyclique) et le tranquillisant diazépam, également connu sous le nom de valium.

Anneaux 8-membre

Des exemples de composés hétérocycliques dans cette classe comprennent l'azocane, l'oxocane et le thiocane, l'azote, l'oxygène et le soufre étant les hétéroatomes respectifs. Leurs dérivés insaturés respectifs sont respectivement l'azocine, l'oxocine et la thiocine.

Anneaux 9-membre

Des exemples de composés hétérocycliques dans cette classe comprennent l'azonane, l'oxonane et le thionane, l'azote, l'oxygène et le soufre étant les hétéroatomes respectifs. Leurs dérivés insaturés respectifs sont respectivement l'azonine, l'oxonine et la thionine.

Utilisations de composés hétérocycliques

Les hétérocycles sont utiles dans plusieurs domaines des sciences de la vie et de la technologie. Comme nous l'avons déjà vu dans notre discussion, de nombreux médicaments sont des composés hétérocycliques.

Les références

IUPAC Gold Book, composés hétérocycliques. Lien:

WH Powell: Révision du système étendu de nomenclature de Hantzsch-Widman pour les hétéromonocycles, dans: Pure Appl. Chem.1983, 55, 409-416;

A. Hantzsch, JH Weber: Uber Verbindungen des Thiazols (Pyridins der Thiophenreihe), dans: Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1887, 20, 3118-3132

O. Widman: Zur Nomenclatur der Verbindungen, welche Stickstoffkerne enthalten, dans: J. Prakt. Chem. 1888, 38, 185-201;